No descuidó, sin embargo, sus deberes domésticos. Como madre devota, casó a su hija, Paulina (m. 395), con el senador Pamaquio; Blesila pronto enviudó y murió en el 384. De sus otras dos hijas, Rufina murió en el 386, y Eustoquio acompañó a su madre al Oriente, donde murió en el 419. Su hijo, Toxocio, al principio un pagano, pero después bautizado (385), se casó en el 389 con Laeta, hija del sacerdote pagano Albino. De este matrimonio nació Paula la Menor, quien en el 404 volvió a reunirse con Eustoquio en el Este y, en el 420, cerró los ojos de san Jerónimo. Estos son los nombres que se repiten con frecuencia en las cartas de san Jerónimo, y se encuentran inseparables al de Paula.

La muerte de Blesila y del Papa Dámaso en el 384 cambió por completo la manera de vida de Paula y Jerónimo. En septiembre del 385, Paula y Eustoquio dejaron Roma para seguir la vida monástica en el Oriente. Jerónimo, quien las precedió allá por un mes, se unió a ellas en Antioquía. Primero, Paula realizó en gran detalle el peregrinaje a todos los lugares famosos de la Tierra Santa; después fue a Egipto para ser edificada por las virtudes de los anacoretas y cenobitas, y, finalmente, se estableció en Belén, al igual que san Jerónimo. Luego comenzó para Paula, Eustoquio y Jerónimo el estilo de vida definitivo. El trato intelectual y espiritual entre estas santas personas, que comenzó en Roma, continuó y se desarrolló. Se fundaron dos monasterios, uno para hombres y otro para mujeres. Paula y Eustoquio obtuvieron lo más de las labores exegéticas de Jerónimo, y se conformaron más y más a su dirección. Un ejemplo de su manera de pensar y de escribir puede verse en la carta que escribieron a Marcela desde Belén, cerca del 386, para persuadirla a que abandonara Roma y se uniera a ellas; es la carta número XLVI de la correspondencia de Jerónimo. Mas Dios no les ahorraba las penas a sus siervos. Su paz fue perturbada por constantes molestias: primero la controversia concerniente al Origenismo, que afectó sus relaciones con Juan, el obispo de Jerusalén, y luego a Paula le faltaría dinero (ella misma se arruinó con su propia generosidad). Murió en medio de estas penas y buenas dádivas. La principal y, casi única, fuente de la vida de Paula es la correspondencia de san Jerónimo (P.L. XXII). La vida de santa Paula se encuentra en la carta CVIII, que, aunque algo retórica, es una producción maravillosa. Las otras cartas que se relacionan especialmente con santa Paula y su familia se encuentran en los números XXII, XXX, XXXI, XXXIII, XXXVIII, XXXIX, LXVI, CVII.