Nació en 1291 en el castillo de Maumont, del departamento de Corrèze, en Francia. Fue elegido papa el 7 de mayo de 1342 en Avignon, donde también murió el 6 de diciembre de 1352. A la edad de once años ingresó al monasterio benedictino de La Chaise-Dieu (Alto Loira) donde hizo su profesión religiosa. Después de haber dedicado algunos años al estudio en París, recibió el doctorado y se convirtió en profesor en esa misma ciudad. A raíz de su presentación al Papa Juan XXII por el Cardenal Pierre Grouin de Mortemart, rápidamente se elevó de una dignidad eclesiástica a otra. Primero fue prior de San-Baudilo en Nimes, luego abad de Fécamp en Normandía; obispo de Arras y canciller de Francia en 1328; fue promovido al arzobispado de Sens en 1329, y al de Rouen al año siguiente. En esta última ciudad se llevó a cabo bajo su dirección, en 1335, un concilio provincial que promulgó varios decretos disciplinarios. Fue creado cardenal (1338) por Benedicto XII, a quien sucedió en el pontificado.

Una de las características de su política como cabeza de la Iglesia universal fue su excesiva dedicación a los intereses de Francia y de sus parientes. Sus simpatías por Francia impidieron el éxito de sus esfuerzos por restaurar y mantener la paz entre ese país e Inglaterra, aunque su mediación condujo a la conclusión de una breve tregua general (Malestroit, 1343). La mayoría de los 25 cardenales que él creó fueron franceses, y doce de ellos eran parientes suyos. Le concedió permiso al Rey de Francia de comulgar bajo las dos especies (1344). Clemente aceptó la dignidad senatorial que le ofreció, considerándolo como "Caballero Roger", una delegación romana en la que se encontraba Petrarca. También les concedió permiso para que el jubileo se celebrara cada cincuenta años, en vez de cien (Bula "Unigenitus", 1343), pero declinó su invitación de regresar a Roma. La compra que hizo de la soberanía de Avignon por 80,000 florines a Juana de Nápoles y Provenza (9 junio, 1348) aseguró una más prolongada estancia de la residencia papal en el extranjero. Fue por esa época que él declaró a la misma princesa inocente de complicidad en el asesinato de su marido. El éxito del Papa en los asuntos romanos quedó de manifiesto en la confirmación que hizo del efímero pero inevitable gobierno de Cola di Mienzi (20 mayo a 15 diciembre, 1347). Su posterior condenación de ese arrogante tribuno fue en gran parte la causa de la caída de éste último del poder. Poco después de esos acontecimientos, el año jubilar de 1350 atrajo a la Ciudad Eterna una numerosísima cantidad de peregrinos. El Papa fracasó en su intento de reforzar el partido de los Güelfos en Italia, y fue obligado a ceder por doce años la ciudad de Bolonia al arzobispo de Milán.

Clemente puso todo su interés en la ya larga disputa entre el Emperador Luis el Bávaro y el papado. Aquél había ofendido los sentimientos religiosos de muchos de sus súbditos al anular arbitrariamente el matrimonio de Margarita Maultasch, heredera del Tirol, y Juan Enrique, Príncipe de Bohemia. El descontento popular se incrementó más aún cuando el Emperador autorizó a su propio hijo a desposarse con la misma princesa. Consecuentemente, Luis estaba listo para hacer las mayores concesiones al Papa. En un escrito de septiembre de 1343, él reconoció su ilícita asunción al título imperial, declaró su voluntad de anular todas sus acciones imperiales y de someterse a cualquier castigo papal, pero al mismo tiempo manifestó su deseo de ser reconocido como rey de Roma. Clemente le exigió, como condición ulterior, que no podría decretar ley alguna sin la autorización papal, que la obligatoriedad de los decretos imperiales de Luis debía quedar en suspenso hasta que fueran confirmados por la Santa Sede, que debería deponer a todos los obispos y abades que hubiese nombrado, y renunciar a cualquier soberanía sobre los estados papales, sobre Sicilia, Sardinia y Córcega. Luis puso todas las exigencias del Papa a la consideración de los príncipes alemanes, en un tiempo en que el sentimiento antipapal estaba en efervescencia en Alemania a causa de la separación del arzobispado de Praga de la provincia eclesiástica de Mainz (30 Abril, 1344). Los principes las declararon inaceptables, pero también mencionaron la necesidad de elegir a un nuevo rey en vez de Luis, cuyo gobierno había sido tan desastroso para el imperio. El 7 de abril de 1346, el Papa depuso a Enrique de Virneburg, arzobispo de Mainz y ferviente partidista del emperador reinante, y en su lugar nombró a Gerlach de Nassau, que sólo tenía 20 años. El 13 de abril de ese mismo año el Papa promulgó una severa bula en contra del Emperador, en la que solicitaba a los electores que nombraran un sucesor. Carlos de Luxemburgo, favorito del Papa y antiguo alumno suyo, fue electo rey de Alemania (11 de julio, 1346) por su padre, Juan de Bohemia, por Rodolfo de Sajonia, y los tres electores eclesiásticos. Carlos IV (1346-1378) aceptó substancialmente las exigencias papales, pero su autoridad no fue reconocida inmediatamente en toda Alemania. El país estaba al borde de la guerra civil, cuando Luis el Bávaro murió súbitamente mientras cazaba jabalíes cerca de Munich (11 octubre 1347). La oposición de Günther de Schwartzenburg (+ 14 junio, 1349) a Carlos sólo duró breve tiempo. Abandonados a su suerte, por la muerte de Luis, Guillermo de Occam y los frailes menores cismáticos hubieron de someterse al Papa. Alrededor de 1344, Clemente VI concedió la soberanía de las Islas Canarias al Príncipe de Castilla, Luis de la Cerda, con la condición de que ningún otro gobernante cristiano hubiera adquirido el derecho a su posesión. El nuevo soberano, a quien se le otorgó el título de Príncipe de Fortunia, accedió a introducir el cristianismo en las islas y a pagar tributo a la Santa Sede. Nunca pudo, empero, tomar posesión efectiva del territorio, que en ese entonces sólo estaba temporalmente convertido, aunque se había nombrado a un obispo especial (el carmelita Bernard) para las islas en 1351. No condujeron a ningún lado los esfuerzos del Papa por reunir a los griegos y a los armenios con la Iglesia de Roma. Más que el retorno a la unidad doctrinal, lo que el Oriente deseaba era apoyo contra los turcos. La cruzada que se lanzó en contra de éstos en 1344 acabó en una tregua estéril.

Siendo Clemente más un príncipe terrenal que un gobernante eclesiástico, era muy dado a la profusión, al mecenazgo de las artes y las letras, amante de la música, de la buena mesa y las recepciones ostentosas en las que las damas eran bienvenidas. Los onerosos gastos requeridos por tanta pompa pronto agotaron los fondos que Benedicto XII había heredado a su sucesor. Para poder abrir nuevas fuentes de ingresos, ya que no se contaba con el ingreso ordinario de los territorios de la Iglesia, hubieron de imponerse nuevas cargas fiscales y cada vez más nombramientos de obispos, así como el otorgamiento de beneficios, fueron siendo reservados al Papa. Tan arbitrarios procedimientos condujeron a la resistencia de varios países. En 1343 fueron expulsados de Inglaterra los colaboradores de dos cardenales que habían sido enviados por el Papa a ese país para realizar determinadas funciones. Eduardo III se quejó fuertemente de los impuestos exigidos por la corte de Avignon, y en 1351 se aprobó el Estatuto de los Representantes, según el cual el rey se reservaba el derecho de presentación de todos los casos de nombramientos papales. El recuerdo de este Papa está nublado a causa de su abierta preferencia por Francia y por el grosero nepotismo de su reinado. A pesar de todo ello, Clemente VI fue un defensor de los oprimidos y trabajador en favor de los necesitados. Su valor y caridad se manifestaron claramente en Avignon (1348-49) durante la Gran Peste, o Muerte Negra. Cuando en muchas partes el populacho masacraba a los judíos por considerarlos la causa de la peste, Clemente publicó bulas para protegerlos y les ofreció refugio en su pequeño territorio. Canonizó a san Ivo de Tréguier, Bretaña (+ 1303), el abogado de los huérfanos (Junio, 1347), condenó a los flagelantes y, en 1351 valientemente defendió a los frailes mendicantes ante las acusaciones de algunos sacerdotes seculares. Se conservan varios sermones de este Papa tan erudito y elocuente orador. Murió después de una breve enfermedad, y de acuerdo a su voluntad, fue enterrado en La Chaise-Dieu. Unos hogonotes profanaron su tumba y quemaron sus restos en 1562.